Leben mit Usher-Syndrom - usher

Stand der Forschung 2002

chrissie — Thu, 24 Nov 2011 19:12:27 +0000

Prof. Dr. Andreas Gal (Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum HH-Eppendorf)

Die klinische Diagnose Usher-Syndrom (USH) umfasst eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen, die im Wesentlichen mit angeborener oder früh einsetzender Innenohrschwerhörigkeit sowie einer Netzhaut-Degeneration (RP) einhergehen. In den Industrieländern stellt das Usher-Syndrom eine häufige Ursache von Taubblindheit dar und ist hier vermutlich für ca. 50% der Fälle verantwortlich.

Nach den Symptomen unterscheidet man drei klinische Subtypen:

Das Usher-Syndrom Typ 1 (USH1; 33-44% aller USH-Fälle) stellt den klinisch schwerwiegendsten Subtyp dar, der durch angeborene Taubheit, gestörte Gleichgewichtswahrnehmung und frühzeitig einsetzende RP gekennzeichnet ist
Bei USH2 (56-67% der Fälle) fehlt die Gleichgewichtsstörung, und der Zeitpunkt der Manifestation der RP ist variabel
Die mildeste und vermutlich insgesamt seltenste Form stellt USH3 dar. Die Gene USH1B (Myosin 7A; 30-60% aller USH1-Fälle), USH1C (Harmonin; 12%), USH1D (Cadherin-23; 10%), USH1F (Protocadherin-15), USH2A (Usherin) und USH3 wurden bereits identifiziert

Die Entwicklung einer molekulargenetischen Diagnostik für die frühe Untersuchung schwerhöriger Kinder zum Ausschluss eines Usher-Syndroms, die momentan routinemäßig (noch) nicht möglich ist, wäre für die Behandlung der Patienten (z.B. frühe Versorgung mit einem Cochlea-Implantat) von größter Bedeutung – zumal bei ca. 3-6% aller Kinder mit angeborener Schwerhörigkeit ein Usher-Syndrom vorliegt.

Eine Besonderheit bei einigen Subtypen des Usher-Syndroms ist, dass Defekte in bestimmten USH1-Genen auch nicht-syndromale (isolierte) Schwerhörigkeit verursachen können. Umgekehrterweise können bestimmte Mutationen im USH2A-Gen zu isolierter RP führen. Es zeichnet sich mit wachsender Kenntnis von Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei den verschiedenen USH-Genen ab, dass die althergebrachte Einteilung in USH1-3 zunehmend kritisch zu betrachten ist.
Nicht-syndromale, autosomal-rezessiv erbliche Schwerhörigkeit und USH sind nicht immer eindeutig zu trennen. Praktisch hat das zur Folge, dass der HNO-Arzt auch bei Erwachsenen mit Verdacht auf isolierte, autosomal-rezessiv erbliche Schwerhörigkeit in regelmäßigen Abständen Untersuchungen des Augenhintergrundes veranlassen sollte, um eine Netzhautbeteiligung frühzeitig erkennen und so die zutreffende Diagnose eines Usher-Syndroms stellen zu können.

Das Usher-Syndrom ist ein gutes Beispiel für die Notwendigkeit einer engen Zusammenarbeit zwischen Ärzten für Hör-, Stimm- und Sprachheilkunde für Kinder (Pädaudiologen), Humangenetikern und Augenärzten, sowohl in klinischer als auch in wissenschaftlicher Hinsicht.

Tags:

forschung

usher

ushersyndrom

Die Gene im Hintergrund

chrissie — Thu, 24 Nov 2011 18:53:26 +0000

Dr. Hans-Jürgen Krug

Der genetischen Forschung ist es in der letzten Dekade auf der Suche nach einer Therapie erblich bedingter Erkrankungen gelungen, zahlreiche gesuchte Verursachergene zu ermitteln. Gleichzeitig wird aber die noch unerfaßte Komplexität biochemischer Zusammenhänge erst auf diesem eigentlich schon mit Gewissheit abgesteckten Wege zunehmend erfahren. Wie beim Verständnis von gesellschaftlichen Zusammenhängen oder technischen Systemen zwingt uns immer erst ein pathologisches Verhalten oder eine Normabweichung, ein vordem rudimentäres oder simplifiziertes Modellverständnis einer einsichtig vertiefenden Bearbeitung zu unterwerfen.

Variationen des Krankheitsverlaufs

Bei den erblich bedingten degenerativen Erkrankungen des Hörens und des Sehens begegnet uns selbst in gleichen Phänotypklassen (auch bei der klassischen RP oder dem Usher-Syndrom) eine oft überraschende Variabilität des Verlaufes in Bezug auf Schwere, relativer Ausprägung der einzelnen Symptome oder dem Zeitpunkt des Einsetzens der Erkrankung. Ein unlängst erschienener Übersichtsbeitrag "Genetische Modifikatoren des Sehens und des Hörens" weist auf ein neues Möglichkeitsfeld zur Klärung dieser Frage hin.

Die Autoren aus dem amerikanischen Jackson Laboratory nennen vier Ursachen für die beobachtete Verlaufsvariabilität:

unterschiedliche primäre Gendefekte
verschiedene Allele des selben Gens
unterschiedliche Umweltbelastungen
schließlich: Genetische Modifikatoren

Gene als graue Eminenzen

In den letzten Jahren konnte an einer wachsenden Zahl von Beispielen gezeigt werden, daß die Expression primärer (defekter) Gene nicht von ihnen allein, ihren Allelen oder Umwelteinflüssen abhängt, sondern auch von ihrem genetischen Hintergrund (genetic background, genetic modifiers) bestimmt wird. Diese Modifikatoren (ein oder mehrere Gene) befinden sich an von dem Primargen unabhängigen Orten.

So können die Auswirkungen eines defekten Gens durch diesen neuen Einflussfaktor verstärkt, abgeschwächt, oder sogar vollständig aufgehoben werden. Auch unter den zahlreichen genetisch bedingten degenerativen Erkrankungen des Sehens und des Hörens konnten bereits einige Modifikatoren angegeben werden.

Modifikatoren für Sehen und Hören

Bei Augenerkrankungen des Menschen lassen sich folgende Hinweise auf Hintergrundgene anführen: Bei einer einzigen Deletion des RDS-Gens ergeben sich drei vollständig verschiedene Krankheitsbilder, darunter RP. Auch unterschiedliche Ausprägungen von RP1, POAG (einem Glaukom) sowie des Bardet-Biedl-Syndroms werden auf Modifikatoren zurückgeführt. Bei Mausmodellen ist die Zahl der Belege für die Steuerung verschiedenster Augenerkrankungen durch Modifikatoren größer, da dort Gendefekte und genetische Hintergründe gezielt miteinander kombiniert werden können.

Unter den genetisch bedingten Hörverlusten gibt es ein prominentes Beispiel, wo innerhalb einer Familie das sonst zu Gehörlosigkeit führende DFNB26-Gen durch einen DFNM1-Genort unterdrückt wird. Zahlreicher sind wiederum Mausmodelle; bei einem von ihnen lassen sich die Ausprägungen von Hörverlusten durch Modifikatoren bereits definiert einstellen.

Therapeutische Perspektiven

Wenn auch bislang nur wenige Gene im Hintergrund identifiziert werden konnten (die Klonierung ist schwierig), eröffnet sich durch sie doch ein bisher unabgestecktes therpeutisches Möglichkeitsfeld -- neben der vordem allein angestrebten Korrektur der primär krankheitsverursachenden Gendefekte. Gelänge es einmal, den Regulationsmechanismus der Hintergrundgene detailliert zu entschlüsseln, hätte man damit ein neues biochemisches Steuerventil in der Hand, um die sonst schwerer zugänglichen Primärgene zu kontrollieren. Möglicherweise ist der dazu nötige Aufwand erheblich reduziert, wie etwa bei einem Transistor oder einer Triode schon geringe Steuersignale ausreichen, um im Vergleich dazu viel stärkere Stromflüsse auszulösen.

Tags:

Erstes Internationales Usher-Patientensymposium 2008 in Berlin

chrissie — Wed, 23 Nov 2011 14:59:32 +0000

Dr. Hans-Jürgen Krug

Am 8. November 2008 fand im Senatssaal der Berliner Humboldt-Universität das erste internationale Usher-Patientensymposium mit über 140 Teilnehmern nicht nur aus Berlin/Brandenburg, sondern auch aus NRW, Hamburg, Niedersachsen, den neuen Bundesländern, Bayern und Österreich statt. Zur Eröffnung war der Fokus auf die im Januar 2008 unter Leitung von Prof. Dr. Klaus Rüther (Charité-Augenklinik Campus Virchow-Klinikum) und Herrn Prof. Dr. Manfred Gross (Charité-Klinik für Audiologie und Phoniatrie) angelaufene Berliner Usher-Spezialsprechstunde gerichtet. An der Charité-Augenklinik hatte - wie unser Vorsitzender Dr. Klaus Gehrig einleitend feststellte - schon Albrecht von Graefe gewirkt und 1858 die ersten Befunde zum späteren Usher-Syndrom erhoben (vgl. RA Nr. 82, 4 / 2001, S. 20-21). Diese Sprechstunde war gefördert worden durch die Interaktion der Klinik für Audiologie und Phoniatrie mit der Augenklinik, die heute beide in einem gemeinsamen Charité-Zentrum verbunden sind. Diese Sprechstunde kann sich inzwischen auf ein wachsendes Netzwerk von spezifischen Beratungsstellen in der Hauptstadt abstützen.

Patientensprechstunden

Prof. Gross und Prof. Rüther stellten die aktuellen Möglichkeiten und Perspektiven der Sprechstunde sowie den medizinisch-wissenschaftlichen Hintergrund ihrer Kliniken mit Blick auf syndromale Erkrankungen vor. Patienten mit einer Hör- und Sehbehinderung haben endlich die Möglichkeit von einem interdisziplinär vereinheitlichten Gesichtspunkt diagnostiziert und versorgt zu werden.

Anliegen des Symposiums war es, Mediziner, Forscher, Studenten der Sonderpädagogik und Sozialarbeiter aus ganz Europa zum Thema Usher-Syndrom zusammenzubringen und damit auch das statistisch durchaus seltene Syndrom von einer langjährigen Randposition nunmehr in das Zentrum des Interesses zu stellen. Usher-Aktivistin Mary Guest

Mary Guest von der Londoner SENSE kann wohl als die dienstälteste europäische Usher-Aktivistin gelten: sie resümierte ihre jahrzehntelange Arbeit von den ersten Kampagnen zur Wahrnehmung der doppelten Sinnesbehinderung bis zu größeren Usher-Studien und zur Einrichtung der ersten Spezialsprechstunde in London im Sommer 2007.

Neue Erkenntnisse in der Forschung

Bereits seit einer Reihe von Jahren haben sich Genetiker und Zellbiologen intensiv um das klinische Phänomen Usher-Syndrom bemüht. In den (hier alphabetisch folgenden) Vorträgen von PD Dr. Hanno Bolz (Univ. Köln), Dr. Hanni Kremer (Univ. Nijmegen), Prof. Dr. Christine Petit (Institut Pasteur, Paris) uund Prof. Dr. Uwe Wolfrum (Univ. Mainz) wurde deutlich, dass heute der Zusammenhang zwischen dem genetischen Defekt und den Störungen des Proteinstoffwechsels in den Photorezeptoren und den Haarzellen des Innenohres recht gut verstanden wird. Oft genügt schon eine kleine Störung der Harmonie des Baustoffwechsels, um im Laufe der Jahre gravierende Zellschäden zu akkumulieren, die am Ende zum programmierten Zelltod führen. Deutlich wurde auch, dass das Usher-Syndrom im Spektrum der verschiedensten Krankheitsbilder nicht am äußersten Rande steht, sondern sich gerade an der Schnittstelle zwischen den isolierten Hörstörungen und den reinen Netzhautdegenerationen befindet.

Cochlear- und Retina-Implant

Das Cochlear-Implant zur technischen Substitution des ausgefallenen Innenohres wird, wie Dr. Heidi Olze vom Virchow-Klinikum Berlin darlegte, nach Jahrzehnten der Praxiserprobung und Weiterentwickluung inzwichen fast als Routineversorgungg eingesetzt. Dies ist beigehörlosen Kindern (hier Usher-Typ I) angezeigt, um das Möglichkeitsfeld einer entwickelbaren Hörbahn nicht zu verstellen. Bei elektronischen Netzhautprothesen, dem Retina Implant, gibt es, wie Herr Steffen Suchert (Faun-Stiftung und Intelligent Medical Implants GmbH (IMI)) ausführte, nach über zehn Jahren Grundlagenvorlaufszeit bereits verschiedene Industriefirmen, die bei Patienten Implantate einsetzen. Man darf zuversichtlich sein, dass in absehbarer Zeit durch das Retina Implant ein Restsehvermögen von gerade erblindeten RPlern realisiert weerden kann.

Wohnprojekte, Ausbildung, Rehabilitation und Integration

Den Abschluss des von Prof. Rüther mit Standfestigkeit moderierten mehrsprachigen Symposiums bildeten die Vorträge von Pfarrrerin Ruth Zacharias (Radeberg b. Dresden) und Herrn Karlheinz Jakobs (Taubblindenwerk Hannover) über Wohnprojekte für Taubblinde sowie ihre berufliche Ausbildung, Rehabilitation und Integration. Hier, wie auch beim Schlusswort von Mary guest wurde deutlich, dass es sich beim Usher-Syndrom nicht um eine Addition einer Hör- und Sehbehinderung, sondern von Klinik bis Rehabilitation um eine qualitativ eigenständige Behinderung handelt! Dies soll ein Impuls sein, den es im 21. Jahrhundert auszubauen gilt. Auch können vom Usher-Syndrom Anregungen ausgehen, die für die angrenzenden isolierten Behinderungen ebenfalls fruchtbar sind.

Abschließend sei hier der von Prof. Gross coram publico an Barbara Hein ausgesprochene Dank bekräftigt, die sich in der Usher-Gruppe in der RG Berlin / Brandenburg über zehn Jahre für die Belange der Betroffenen und für die Einrichtung der Sprechstunde eingesetzt und zuletzt die Organisation des Symposiums übernommen hatte: der geforderte Aufwand allein für den reibungslosen Einsatz der barrierefreien Konferenztechnik, der Simultan- und Gebärdensprachdolmetscher ist nur zu ahnen. Gedankt sei auch dem gastgebenden Institut für Rehabilitationswissenschaften der Humboldt-Universität, den zahlreich eingeworbenen Sponsoren und den unermüdlichen Helfern aus der Berliner RG. Ein riesiger Blumenstrauß, der bereits die Herzen bei der Feier zur Ehrenpromotion von Wolf Biermann an der HU erfreute, wurde uns für unser Symposium zur Verfügung gestellt.

Tags:

Gentherapie für Usher 1B

chrissie — Wed, 23 Nov 2011 07:41:06 +0000

Quelle: www.blindness.org (Februar 2004). Dt. von Dr. H.-J. Krug

Das Usher-Syndrom 1B entsteht durch Mutationen des menschlichen MYO7A-Gens. Eine Gentherapie für diese Erkrankung entwickeln die Forscher David S. Williams (University of California, San Diego) und Dr. Xian-Jie Yang (University of California, Los Angeles) mit Unterstützung der Foundation Fighting Blindness (FFB) und des National Eye Institute (NEI). Für diesen Zweck bauten sie das gesunde Usher 1B-Gen in einen so genannten viralen Transportvektor ein. Dieser MYO7A-Vektor wird dann verwendet, um das Gen in die Zellen der Netzhaut zu übertragen. Man hofft, dass das gesunde Gen dann dort auch abgelesen und die Krankheit schließlich verhindert wird.

Usher 1B ist die häufigste Form der kombinierten Blindheit und Gehörlosigkeit beim Menschen. Es resultiert aus Schädigungen des Gens, das ein Protein namens Myosin VIIa (MYO7A) verschlüsselt. Obwohl die Rolle von Myosin VIIa unbekannt ist, glauben viele Forscher, dass es eine Transportfunktion innerhalb der Photorezeptorzellen (PR) und der Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) ausübt.

Der Ansatz

Die Forscherkollegen Williams und Yang entwickeln gerade einen viralen Transportvektor, um das normale MYO7A Gen in die PR- und RPE-Zellen einzuschleusen. Die Arbeiten werden an Mäusen durchgeführt. Dieser Vorgang ist deshalb extrem schwierig, da der MYO7A-Vektor speziell auf die PR- und RPE-Zellen ausgerichtet werden muss. Eine große Herausforderung ist die genaue Anpassung der freigesetzten Menge an MYO7A in jedem Zelltyp, da ein Zuviel die Zellen beschädigen und ein Zuwenig keinen Behandlungseffekt bringen würde.Eine Schwierigkeit bei dem in den Experimenten verwendeten Mausmodell (Shaker-1) liegt darin, dass die Mäuse zwar ein defektes MYO7A-Gen tragen und klinisch taub sind, degenerative Veränderungen der Netzhaut aber nur schwer nachweisbar sind. Es müssen eigens Labortests entwickelt werden, um solche kaum messbaren therapeutischen Verbesserungen „herauszukitzeln“.

Erfreulicherweise können RPE-Zellen in Kulturen gezüchtet werden. Dr. Williams und Dr. Yang haben ein System entwickelt, in dem MYO7A-Vektoren in kultivierte RPE-Zellen der Shaker-Maus eingebracht werden. Gewöhnlich produzieren die durch den Defekt mutierten Zellen kein MYO7A. Es ist jedoch mit Hilfe eines spezifischen Antikörper möglich nachzuweisen, ob sich nach der Behandlung mit dem MYO7A-Vektor das MYO7A-Protein in den Netzhautzellen gebildet hat. Andere Tests werden gerade entwickelt, um die therapeutische Wirksamkeit auch beim lebenden Mausmodell zu beurteilen.

Dr. Williams und Dr. Yang begannen das laufende Forschungsprojekt mit einer Zuwendung durch die Foundation Fighting Blindness. Es wird jetzt als Pilotvorhaben durch das National Eye Institute (NEI) finanziert, um das virale Transportvektor-System der Usher 1B-Gentherapie zu verbessern und die so ausgelöste Produktion des MYO7A-Proteins zu optimieren. Diese Verbesserungen werden fortgesetzt durch Arbeiten sowohl an Zellkulturen als auch an lebenden Mäusen.

Tags:

usher

gentherapie

Usher-Seminar vom 30. März bis 3. April 2011

chrissie — Mon, 31 Oct 2011 18:50:49 +0000

Lernen von Experten und Betroffenen

von Klaus Schmidt

Als »frisch« Diagnostizierter nahm ich das erste Mal an einem Seminar für Betroffene teil, das vom 30. März bis 3. April 2011 in Bad Meinberg stattfand. Das Organisationsteam hatte alles perfekt organisiert. Neben hochqualifizierten Referen- ten aus den verschiedensten Bereichen konnten auch viele aus der Usher-Gruppe wertvolle Beiträge leisten. Daneben gab es reichlich Möglichkeiten, sich untereinander auszutauschen. Die Referenten stellten sich gut auf die Bedürfnisse der Betroffenen ein und hatten für die Fragen viel Geduld.
Am ersten Abend wurden nach dem Abendessen die Teilnehmer begrüßt und hatten die Möglichkeit sich vorzustellen. Am zweiten Tag gab es gleich volles Programm. Es wurden gelungene Vorträge gehalten. Die Themen: Möglichkeiten der Audiotherapie, Rechtsgrundlagen für Kostenübernahme von Hilfsmitteln, insbesondere Hörgeräten, Taubblindenassistenz bei Usher-II Betroffenen sowie Schwindel, Gleichgewichtsstörungen und Therapiemöglichkeiten. Am Abend gab es die Möglichkeit, an verschiedenen Workshops teilzunehmen wie z.B. Gymnastik, Fragerunde und Entspannungstechniken.

Am dritten Tag ging es nach Paderborn. Dort besichtigten wir die Blindenschriftdruckerei »Pauline von Mallinckrodt«. Nach dem Mittagessen nahmen wir an interessanten Stadtführungen teil. Am Abend berichtete uns Henning Schwartz von der PRO RETINA e.V. über Erfahrungen mit Hörgerätebeantragungen. Danach konnte man nochmals die verschiedenen Workshops besuchen.
Am Samstag gab es interessante Vorträge zu den Themen Gemeinsamkeiten von Tastsinn, Hören und Sehen, sowie Phäno-Genotyp-Korrelation. Am Nachmittag stellte Nadja Högner von der Humbold Universität ihre Promotionsarbeit vor und berichtete von den Fragebögen zum Thema Stress bei Usher Betroffenen. Schönes Wetter gratis. Am späten Nachmittag gab es noch die Gelegenheit, das schöne Wetter zu genießen. Am Abend fand dann die berühmt berüchtigte Abschlussfeier statt. Es gab viele gelungene Beiträge aus der Gruppe. Anschließend wurde ausgiebig getanzt und gefeiert.

Als Neuling war ich positiv überrascht, wie schnell und unkompliziert ich in der Gruppe aufgenommen wurde. Ich konnte viele interessante Gespräche führen und alle hatten ein offenes Ohr für meine Belange. Mich hat auch sehr beeindruckt, wie sich die Teilnehmer untereinander geholfen haben. Ich habe viel Zuversicht mit nach Hause genommen und freue mich, wieder einmal an einem solchen Seminar teilnehmen zu dürfen.

Tags: